In der Nachfolge der sumerischen Reiche gewann Assur an Bedeutung als es die nördlichen Gebiete von Babylon eroberte, und wurde unter Schamschi-adad I (König der Gesamtheit) 1745 v. Chr - 1712 v. Chr) zu einer Regionalmacht in Mesopotamien, das zu jener Zeit von Babylonien dominiert wurde.

Es folgte eine Zeit unter den Hurritern, bis sie von Salmanassar I besiegt wurden. Nach einem Hethitereinfall wurde Assyrien geschwächt. In der Endphase des altassyrischen Reiches, das von 1800 bis 1375 dauerte, wurde Assyrien ein Vasall der Mitannis (ab 1450).

Die Levante war unter Hethitern, Mitanni und Assyrien umkämpft. Die durch das aufstrebende Ägypten im Süden und Hethiter im Norden geschwächten Mitanner unterlagen Assyrien unter Schalmaneser (etwa 1400 v. Chr). Assyrien übernahm die Vormachtstellung in Mesopotamien unter König Assur-uballit I (1353 v. Chr - 1318 v. Chr). Sein Vater Eribaadad (1364 - 1328) konnte Assyrien von der Vasallenschaft Mitannis befreien.

Nach Eroberung Babylons und Sieg über die Kassiter dehnte Assyrien seinen Einflussbereich unter Tiglat-pileser I (1114 v. Chr - 1076 v. Chr) bis zum Mittelmeer aus.

Nach dem Zerfall des Hethiterreiches (etwa 1200 v. Chr) setzte eine Völkerwanderung ein, in deren Folge Einfälle der Aramäer erfolgreich zurückgeschlagen wurden (etwa 1000 v. Chr - 859 v. Chr).

Assyrien erstarkte unter Adad-nerari II (911 v. Chr - 891 v. Chr) und Assur-Nasirpal II (883 v. Chr - 859 v. Chr). In dieser Zeit gerieten die Nachbarstaaten, mit Ausnahme Urartus, unter Assyriens Kontrolle. Diese Zeit wird als der Beginn des Neuassyrischen Reiches angesehen, mit Nimrud als Hauptstadt.

Die Expansion zur Großmacht beginnt mit Tiglat-pileser III (744 v. Chr - 727 v. Chr), der Babylonien und die Levante unterwirft. Zwischen 774 v. Chr und 734 v. Chr wird Phönizien angegriffen und Tyros eingenommen. 721 v. Chr erobern Salma-nassar V oder Sargon II Samaria in Palästina und Urartu im Norden Mesopotamiens. Zypern gerät unter assyrischen Einfluss.
Um 701 v. Chr wird Phönizien vollständig unterworfen. Zu dieser Zeit wird Ninive Hauptstadt des assyrischen Reiches.

Asarhaddon (680 v. Chr bis 669 v. Chr) führt Kriegszüge gegen Ägypten, das zwischen 671 v. Chr und 651 v. Chr unter assyrischer Herrschaft steht.
König Assurbanipal (668 v. Chr bis 627 v. Chr) war der letzte große assyrische Herrscher. Nach blutigen Aufständen in Ägypten, nach denen Theben zerstört wurde (663 v. Chr), begann der Niedergang mit Rebellionen in Babylon (etwa 650 v. Chr).

Assyrien verlor seine Machtposition zwischen 614 v. Chr und 612 v. Chr mit dem Aufstieg Babyloniens, das von den Medern unterstützt wurde.