Der Don ist mit der Wolga, dem Kaspischen Meer, dem Weißen Meer und der Ostsee über den Wolga-Don-Kanal verbunden. Knapp vor der Mündung vereinigt er sich mit dem Donez.

Die größte Stadt am Don ist Rostow am Don, bekannt sind ferner Tula (im Quellgebiet), Woronesch (östlich von Charkow) und das Gebiet von Wolgograd, wo er am weitesten nach Osten vordringt. Nur 40km von der Wolga entfernt, beginnt dort sein riesiger Stausee.