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Bekannt wurde Griffith durch ein Experiment (1928) mit Pneumokokken, bei denen er die Aufnahme eines genetischen Faktors durch einen Stamm von Pneumokokken nachwies: Griffith arbeitete mit zwei Stämmen, einem R- und einem S-Stamm. In einem Tierversuch erwies sich der S-Stamm für Mäuse als tödlich, der R-Stamm als harmlos. Tötete man die Bakterien im tödlichen S-Stamm ab und injizierte der Maus, nahm das Tier keinen Schaden. Injizierte man ihr aber eine Mischung aus lebenden R-Bakterien und abgetöteten S-Bakterien, so starben sie. Die vorher harmlosen R-Pneumokokken hatten den tödlichen Faktor des S-Stamms übernommen.
Heute weiß man, dass die DNA der S-Bakterien den Erhitzungsprozess überlebt hatte und somit von den R-Pneumokokken aufgenommen werden konnte. Die DNA des S-Stamms enthielt das entscheidende Gen, das vor dem Immunsystem des Wirts geschützt hat.