Zwischen 1960 und 1976 arbeitete Bolkestein für das Chemie-Unternehmen Shell. Er war 1978-1999 Abgeordneter der Liberalen (VVD) im niederländischen Parlament, von 1982-1986 Außenminister der Niederlande und 1988-1989 Verteidigungsminister.

In der Europäischen Kommission ist er für den Binnenmarkt, Steuern und Zollunion zuständig.