In der Stadt münden die Sinn und die Fränkische Saale in den Main. Der Main ändert in Gemünden seine Richtung: von Nordwest auf West um ins Mainviereck bei Lohr überzugehen.

Gemünden ist ein wichtiger Eisenbahnknotenpunkt. Die Strecken Fulda-Würzburg und Aschaffenburg-Würzburg vereinigen sich hier, während die NBS Hannover-Fulda westlich der Stadt den Main ohne Halt überquert.