Er war der Sohn von Victor von Kunštát auf Poděbrad, einem böhmischen Adeligen, der einer der Anführer der Waisen oder Taboriten in den Hussitenkriegen war. Georg selbst nahm als Vierzehnjähriger an der großen Schlacht von Lipany teil, die den Untergang der radikaleren Taboriten mit sich brachte. Später besiegte er, als einer der Führer der gemäßigteren Calixtiner die österreichischen Truppen des deutschen Königs Albrecht II, dem Schwiegersohn und Erben von Kaiser Sigismund. Während der Minderjährigkeit von Ladislaus Postumus, dem Sohn Albrechts II., der nach dem Tod seines Vaters geboren wurde, war Böhmen in zwei Parteien gespalten: die "Römische" oder Österreichische Partei unter Ulrich von Rosenberg (1403-1462) und eben die Calixtinische Nationalpartei, die von Poděbrad seit dem Tod von Ptacek von Pirkstein angeführt wurde. Nach mehreren Vermittlungsversuchen entschloss sich Poděbrad zu den Waffen zu greifen. Nach und nach hob er eine Streitmacht in Nordostböhmen aus, wo die calixtinische Sache mehr Anhänger hatte und auch seine Burg stand. Mit dieser Armee von etwa 900 Mann marschierte 1448 er von Kuttenberg nach Prag und bekam die Hauptstadt fast ohne Gegenwehr in seine Hand.

Daraufhin brach allerdings der Bürgerkrieg aus, Poděbrad konnte die Adeligen der römischen Partei jedoch besiegen. 1451 ernannte Kaiser Friedrich III, der Vormund des jungen Königs Ladislaus, Poděbrad zum Landesmarschall von Böhmen, die Stände wählten ihn im selben Jahr zum Reichsverweser. Der böhmische Kampf gegen den Katholizismus ging weiter, die Position Poděbrads wurde aber sehr schwierig als der junge König Ladislaus, der 1453 gekrönt wurde, seine Sympathien für die Römische Kirche ausdrückte, wiewohl er die Prager Kompakten und die althergebrachten Ständeprivilegien bestätigte. 1457 starb Ladislaus plötzlich, es hieß Poděbrad habe ihn vergiften lassen, dies wurde jedoch nie bewiesen. Am 27. Februar 1458 wählten die Stände Poděbrad einmütig zum König; sogar die Proponenten der österreichischen Partei stimmten für ihn, da sie sich der momentanen Stimmung, die nach einem national gesinnten Herrrscher verlangte nicht entgegenstellen wollten. Ein Jahr nach dem Regierungsantritt Poděbrads kam Papst Pius II an die Macht, dessen konsequente Feindschaft das ernsteste Hindernis für Poděbrads Regierung bildete. Obwohl er das Ansinnen des Papstes zurückwies, die Kompakten abzuschaffen, versuchte er doch die Beziehungen zum Heiligen Stuhl durch die Unterdrückung aller radikalerer Gegner des Papsttums zu verbessern. Vor allem Poděbrads Verfolgung der gerade gegründeten Böhmischen Brüder gilt als Makel seiner Regentschaft. Alle Anstrengungen, mit dem Papsttum Frieden zu schließen scheiterten jedoch und obwohl der Tod Pius' II. ihn daran hinderte, seinen geplanten Kreuzzug gegen Böhmen auszuführen, war der neue Papst ein kaum weniger entschlossener Gegner. Die Regierung Poděbrads war zwar die wirtschaftlich erfolgreichste seit Karl IV, allerdings hatte der calixtinische König viele Feinde in der Römischen Partei des mächtigen böhmischen Adels. Die unzufriedenen Adeligen trafen sich am 28. November 1465 in Zelena Horá (Grüneberg) und schlossen eine Allianz gegen den König, gegen den sie vielerlei Beschuldigungen vorbrachten. Dieser Bund wurde von Anfang an vom Heiligen Stuhl unterstützt. Alle Versuche Poděbrads, mit dem neuen Papst Paul II zu verhandeln scheiterten, als seine Abgesandten vom Pontifex brüsk abgewiesen wurden. Am 23. Dezember 1466 wurde Poděbrad von Paul II. exkommuniziert und es wurde seine Absetzung als König von Böhmen verlangt, wodurch allen Vertretern der Römischen Partei verboten war, mit ihm zusammen zu arbeiten. Kaiser Friedrich III und Poděbrads früherer Verbündeter, der Ungarnkönig Matthias Corvinus schlossen sich dem Aufstand an. Matthias eroberte den größten Teil Mährens und wurde am 3. Mai 1469 in Brünn zum König von Böhmen gekrönt. Im darauf folgenden Jahr war Poděbrad militärisch erfolgreicher, doch setzte sein abrupter Tod am 22. März 1471 dem Krieg ein Ende.

Letztlich war die Position Poděbrads von vornherein nicht haltbar und er fand sich auch zwischen allen Stühlen wieder. Dennoch wird er von den Tschechen als identitätsstiftende Figur verehrt; er war ihr einziger nicht-katholischer König.

Siehe auch: Liste der Herzöge und Könige von Böhmen