Nach Abschluss ihrer Schauspielausbildung begann Elsner ihrer Karriere an Theatern in München und Berlin. Unter der Regie von Edgar Reitz und István Szábo schuf sie sich einen Namen als Charakterdarstellerin in Kinofilmen.

In den 80er und 90er Jahren wirkte Hannelore Elsner in zahlreichen Fernsehserien mit. Für die Darstellung der Lea Sommer in der Serie Die Kommissarin wurde sie 1995 mit dem Telestar ausgezeichnet.

Ihre größten Erfolge feierte Hannelore Elsner mit der Rückkehr auf die Kinoleinwand nach einer fünfzehnjährigen Pause. Die Rolle der Schrifstellerin Hanna Flanders in Oskar Röhlers Film Die Unberührbare brachte ihr 2000 den Deutschen Filmpreis, den Deutschen Kritikerpreis und den Bayerischen Filmpreis. Ein zweites Mal gewann sie den Deutschen Filmpreis 2003 mit Mein letzter Film von Oliver Hirschbiegel.