Seit 1836 war er ständiges Miglied entweder des Senats oder des Repräsentantenhauses. Ursprünglich Demokrat, der 1853 die Kandidatur Franklin Pierces unterstützt hatte, ging er nach deren Gründung zu den Republikanern über. 1860 war er kurzzeitig erster republikanischer Gouverneur von Maine.

In seine Zeit als Vizepräsident fiel der Sezessionskrieg. Als der Sieg der Nordstaaten sich abzeichnete, entschied sich Lincoln, ihn durch Andrew Johnson zu ersetzen, der für die nationale Versöhnung geeigneter schien, da er sowohl Südstaatler als auch Unionist war.