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Vor der Ankunft der Europäer bewohnten die Cuaiqueri, Nachfahren der Kariben und Arawaks die Insel, welche sie Paraguachoa (meint Ort mit reichen Fischgründen) nannten; sie gehörten zur so genannten Präkolumbianischen Kultur.
Im August 1498 während seiner dritten Reise entdeckte Columbus die Insel, ein Umstand welcher der indigenen Bevölkerung ebenso wie auf den anderen Karibischen Inseln nicht gut bekam, denn binnen weniger Jahre waren sie ausgelöscht.
Heute ist die Isla Margarita ein beliebtes Urlaubs- und Reiseziel in der Südkaribik.