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Sein Oberlauf folgt genähert der Grenze zwischen Italien und Slowenien und durchquerte früher die Sprachgrenzen weiterer Minderheiten (deutsch, ladinisch).
Der Isonzo entspringt in den Julischen Alpen, die zu den Südlichen Kalkalpen gehören. In derselben Region, am Fuß des weithin sichtbaren Triglav-Massivs (2863m), entspringt auch sein größter Nebenfluss Soca. Beide fördern trotz einer Länge von nur 140 km riesige Mengen Geröll in die Adria. In der Küstenebene von Friaul bildet der Fluss ein breites Schotterbecken, das sich bei jedem Hochwasser ändert und lange Brücken erfordert.
Am Isonzo forderte der Erste Weltkrieg in 11 blutigen Schlachten zwischen der Armee Österreich-Ungarns und Italien eine große Zahl von Opfern. Zuletzt führte ein missverständlicher Waffenstillstand zum Zusammenbruch der kaiserlichen Südarmee. Heute finden manchmal grenzübergreifende Gedenkfeiern für die vielen Gefallenen statt und manche der alten Militärpfade im Hochgebirge wurden gemeinsam von Jugendgruppen für Bergsteiger wieder hergestellt.