Er regierte ab 1738 als Markgraf von Baden-Durlach, erbte 1771 Baden-Baden und führte die beiden Landesteile zum Land Baden zusammen. Er gilt als Musterbeispiel eines aufgeklärten absolutistischen Herrschers, förderte in seiner langen Regierungszeit Schulen und Universitäten, Rechtssprechung, Verwaltung, Wirtschaft, Kultur, Städtebau. Er schaffte 1767 die Tortur und 1783 die Leibeigenschaft ab.

Um 1780 bringt Karl Friedrich den Gutedel Wein aus dem schweizerischen Vevey ins Markgräflerland (siehe auch: Markgräfler Wein).

1803 wurde Karl Friedrich Kurfürst, ab 1806 Großherzog des neuen sehr vergrößerten Badens. Durch die Politik des Ministers Sigismund Freiherr v. Reitzenstein konnten die rechtrheinischen Teile der Pfalz (auch Kurpfalz genannt), die Bistümer Konstanz, Basel, Straßburg und Speyer 1805 den Breisgau und die Ortenau zu Baden hinzugewonnen werden.

1806 trat er mit Baden dem Rheinbund bei.