1969 gehörte Thompson zusammen mit Dennis Ritchie zu den Chefprogrammierern des neuen Unix-Betriebssystems der Bell Labs. Außerdem designte er die Programmiersprache B, ein Vorgänger der Sprache C, die noch heute zu den weltweit meistbenutzten Programmiersprachen gehört. Später erfanden er und Rob Pike, ebenfalls an den Bell Labs, das Betriebssystem Plan 9.

Er schrieb auch Programme zur kompletten Analyse von Endspielen beim Schach. Die Ergebnisse dieser Arbeit kann man auf sog. Endspiel-CDs erwerben. Mit diesen Endspiel-Tabellen kann ein Schachprogramm für jede Stellung im Endspiel (gegenwärtig für maximal 7 Figuren auf dem Brett) den jeweils optimalen Zug ermitteln und so "perfekt" spielen.

Thompson verließ die Bell Labs am 1. Dezember 2000 in den Ruhestand.\n