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Durch Franz von Assisi beeinflusst und mit seiner Hilfe, verließ sie ihr wohlhabendes, adeliges Elternhaus und widmete sich der Nachfolge Christi in radikaler Armut. Gemeinsam mit Franz von Assisi gründete sie vor den Toren Assisis die Frauengemeinschaft San Damiano. Bis zu ihrem Tod blieb Klara in strenger Klausur an diesem Ort und lebte nach der von ihr formulierten Ordensregel. Am 18. März 1212 legt sie ihr Gelübde nach eben dieser Regel ab.
Um dieses auch amtlich bestätigt zu bekommen, kämpfte sie bis zu ihrem Tod um das "Privileg der Armut", sowie um die kirchliche Anerkennung der besonderen franziskanischen Lebensform. Die Ordensregel der Klarissen war die erste Ordensregel der Geschichte, die eine Frau für Frauen geschrieben hatte. Die Regeln sind für die damalige Zeit erstaunlich demokratisch und sie betonen insbesondere die Eigenverantwortung jeder einzelnen Schwester. Viele Frauen in ganz Europa fühlten sich davon angesprochen und liessen sich inspirieren, ähnliche Gemeinschaften zu gründen, darunter auch Agnes von Prag.
Klaras Mut und Gottvertrauen haben viele ihrer Zeitgenossen beeindruckt. So setzte sie sich einem Angriff der Sarazenen auf ihr Kloster 1240 mit Gebeten entgegen. Dasselbe tat sie, als Assisi ein Jahr später vom kaiserlichen Heer belagert wurde. Über 40 Jahre lang kämpfte sie für die Approbation ihrer Ordensregeln, die ihr Papst Innozenz IV erst auf ihrem Sterbebett gewährte.
Zwei Jahre nach ihrem Tod wurde sie von Alexander IV heilig gesprochen. Aufgrund ihrer Entrückungen und Visionen wurde sie 1958 von Papst Pius XII zur Patronin des Fernsehens erklärt.