Er studierte Biochemie an der Cornell Universität. Während des Zweiten Weltkrieges war er als Soldat in Europa eingesetzt und erlebte als Kriegsgefangener in Deutschland die Zerstörung Dresdens durch alliierte Bomber. Aus diesem für ihn prägendsten Erlebnis entwickelte er seinen bekanntesten Roman - "Slaughterhouse Five" (dt.: Schlachthof 5 oder der Kinderkreuzzug; 1969).

Nach dem Krieg spezialisierte er sich auf dem Gebiet der Antropologie an der Universität in Chicago bevor er sich zur Gänze der Schriftstellerei, zunächst der Science-Fiction widmete und auch beachtliche Erfolge erzielte. Sein erster Roman, Player Piano (1952) gilt als wichtiges Werk des Sci-Fi-Anti-Utopismus.