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Er war dafür bekannt, die Einstellung der Völker Kleinasiens wie kein zweiter zu kennen. Schon als König tauchte er längere Zeit unter und wanderte durch alle Länder Kleinasiens.
Weil die römischen Kaufleute sich überall in Kleinasien verbreiteten und die Geschäfte an sich rissen, ordnete er an, alle an einem einzigen Tag zu töten. Und nicht nur in Pontos, sondern in allen Ländern. Sein Befehl wurde weitgehend befolgt und es wurden vorsichtig geschätzt mindestens 80.000 Römer (und Italiker), wahrscheinlich sogar mehr als 150.000 getötet (Männer, Frauen und Kinder).
Die Römer entschieden sich, unter Führung von Sulla, einen Feldzug gegen ihn zu führen. Dieser dauerte jahrelang und endete mit einem Vertrag, der aber nicht lange hielt. So musste in einem zweiten jahrelangen Feldzug unter Lucullus Mithridates kreuz und quer durch Kleinasien getrieben werden, dieser konnte aber immer wieder entkommen. Deshalb schickte Rom Pompeius los, der das Problem dann endgültig löste.