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Palo Alto ist Teil der "San Francisco Metropolitan Bay Area" und des "Silicon Valley", und liegt somit innerhalb von "Santa Clara County" und den Grenzen von "San Mateo County".
Die Stadtgrenzen reichen von der San Francisco Bay im Osten bis zur "Skyline Ridge" der Küstengebirge im Westen und von Menlo Park im Norden bis Mountain View im Süden. Das Stadtgebiet umfasst dabei eine Fläche von ungefähr 26 Quadratmeilen, von der etwa ein Drittel unbebaut ist.