Nach ihrem Wegzug aus Bremen wurde Petra Roth in Frankfurt am Main als CDU-Politikerin zunächst Sozialbezirksvorsitzende und dann Mitglied der Stadtverordnetenversammlung. 1995 konnte sie sich bei der Kommunalwahl gegen Amtsinhaber Andreas von Schoeler durchsetzen und wurde als erste Frau Oberbürgermeister der Stadt Frankfurt. Die Oberbürgermeisterwahl 2001 gewann sie knapp gegen den Herausforderer Bürgermeister Achim Vandreike. Im deutschen Städtetag ist sie seit 2003 Präsidentin. Wegen ihres präsidialen Regierungsstils im Magistrat, der ihr Anerkennung in allen Fraktionen brachte, ist sie auch als potentielle Nachfolgerin von Johannes Rau im Gespräch.