Er umfasste das historische Gebiet der Pfalz (Region), das bis 1945 zu Bayern gehörte, nach dem 2. Weltkrieg unter französische Besatzung kam und 1946 Bestandteil des Landes Rheinland-Pfalz wurde. Er gliederte sich in die kreisfreien Städte Frankenthal (Pfalz), Kaiserslautern, Landau, Ludwigshafen, Neustadt an der Weinstraße, Pirmasens, Speyer und Zweibrücken sowie die Landkreise Bad Bergzabern, Frankenthal, Germersheim, Kaiserslautern, Kirchheimbolanden, Kusel, Landau in der Pfalz, Ludwigshafen am Rhein, Neustadt, Pirmasens, Rockenhausen, Speyer und Zweibrücken. Sein Verwaltungssitz war Speyer.

Bis zum Ende des 1. Weltkriegs gehörten auch der Kreis Homburg sowie der mittlerweile nicht mehr existierende Landkreis Sankt Ingbert zur Pfalz. Diese wurden jedoch 1919 dem Saargebiet zugeteilt und standen dadurch unter Völkerbundsmandat. Heute gehören die beiden Kreise unter dem Namen Saarpfalz-Kreis zum Saarland.

1968 wurde der Regierungsbezirk Pfalz mit dem Regierungsbezirk Rheinhessen zum neuen Regierungsbezirk Rheinhessen-Pfalz vereinigt. Die Bezirksregierung zog von Speyer nach Neustadt an der Weinstraße um.