Sie wuchs in Paris als Tochter eines Restauratoren auf. Nach dem Abitur belegte sie 1989 am Conservatoire National d'Art Dramatique einige Schauspielkurse und wirkte bereits in folgenden Jahr an ihrem ersten großen Kinofilm mit. Mit ihrer Rolle als Nonne in "Cyrano de Bergerac" erhielt sie die Chance, mit Gérard Depardieu vor der Kamera zu stehen. Seitdem ist Sandrine Kiberlain aus dem französischen Film nicht mehr wegzudenken. Nachdem sie 1994 als Callgirl in dem Agententhriller Les Patriotes Furore gemacht hatte, entdeckte die Regisseurin Laetitia Masson die Jungschauspielerin und engagierte sie für die Hauptrolle in "Haben (oder nicht)" (1995). Als entlassene Fabrikarbeiterin Alice schaffte die sommersprossige Blondine den Durchbruch und kassierte einen César als beste Nachwuchsschauspielerin.

Masson weitete die Zusammenarbeit mit der - wie sie sie nennt "zu groß geratenen Giraffe" auf eine Trilogie über Arbeit, Geld und Liebe aus, vermied jedoch, sie auf eine Rolle festzulegen: "Es ist, als gäbe es etwas in ihr, das danach verlangt, alle Frauen zu sein!" So glänzte sie in "Zu verkaufen" (1998) als bindungsunfähige Frau, die sich für die Liebe bezahlen lässt, in "Love Me!" (2000) als psychisch gestörte Tagträumerin, die sich stets rosa gekleidet auf die Suche nach sich selbst begibt.

In mehr als 30 Spielfilmen hat Sandrine Kiberlain bis heute ein breites Spektrum ihres Könnens gezeigt. Von der korkenziehergelockten Muse zur Zeit der Französischen Revolution bis zur sexbesessenen Egozentrikerin durchlebt sie ihre Rollen aus tief empfundener Leidenschaft: "Ich liebe diesen Beruf, weil es mir so vorkommt, als würde ich mich darin vervielfältigen, als könne ich die Intensität des Seins verlängern. Ich besitze ein zu schmerzhaftes Bewusstsein des Todes..."