Lo que sabemos de la vida y pontificado del papa Calixto I procede de los escritos de su enemigo Hipólito. Por tanto no podemos confiar enteramente que los datos que nos ofrece sean del todo confiables e independientes.

Calixto fue un esclavo, que trabajaba en las minas de Cerdeña. Fue liberado a través de gestiones realizadas por una concubina del emperador Cómodo. Se trasladó a Roma y el papa Ceferino lo nombró administrador del cementerio cristiano en la Vía Appia, que después se conocería como las catacumbas de San Calixto. El papa Ceferino lo ordenó de diácono y después de su muerte le sucedió en el papado.

Durante el pontificado de Calixto, las dificultades con Hipólito se acentuaron al punto de que Hipólito apoyado por sus seguidores se hizo nombrar papa. Por tanto Hipólito aparece como el primer antipapa en la historia de la Iglesia. Uno de los argumentos más fuertes de Hipólito contra Calixto era la cuestión de que, la Iglesia que permitía en aquellos años la ordenación de hombres casados, éstos fueran casados dos y hasta tres veces. También se oponía a Calixto en que Hipólito negaba la validez de matrimonios entre libres y esclavos y que Calixto permitía el retorno a la Iglesia de los fornicarios, con tal que expresaran su arrepentimiento y cumplieran la penitencia que se les impusiere. Fue una lucha entre el rigorismo de Hipólito y la visión pastoral de Calixto.

Calixto también tuvo que enfrentarse a Tertuliano, del norte de Africa y discípulo de Montano.

Calixto es el primer papa después de san Pedro, en que figura como mártir en el Martirologio romano más antiguo que se conoce. Su tumba en la Vía Aurelia, descubierta en 1960 y aparentemente construida bajo el pontificado de Julio I, contiene referencias a su martirio.