Su fuente es el Lago de Itasca, en el Parque de Itasca en el parte del norte de Minnesota, al cual se le une río Missouri en Saint Louis y el Ohio en Cairo, Illinois. El Mississippi drena la mayor parte del área entre las Montañas Rocañosa y los Montañas Apalaches, excepto el área drenada por los Grandes Lagos.

EL Missipi pasa por diez estados de los Estados Unidos: Minnesota, Wisconsin, Iowa, Illinois, Missouri, Kentucky, Arkansas, Tennessee, Mississippi y Louisiana - antes de vaciarse en el Golfo de México aproximadamente 160 kilómetros río abajo de Nueva Orleans en un gran delta.

La boca del río ha cambiado repetidamente con el tiempo. Ya que un canal fue construido a principios del siglo XIX, el río ha estado buscando la boca del río Atchafalaya aproximadamente 95 kilómetros de Nueva Orleans. El Cuerpo de Ingenieros del Ejército de los EE.UU. mantiene un extenso sistema de exclusas guardar el río en su presente curso.

Otros cambios en el curso del río han ocurrido debido a terremotos a lo largo de la zona de la falla de New Madrid, que yace entre ciudades de Memphis y San Louis. Tres terremotos en 1811 y 1812, estimados en aproximadamente de grado 8 en la escala de Richter, habrian temporalmente invertido el curso del Mississippi. Estos terremotos también crearon el Lago Reelfoot en Tennessee del cambiando el paisaje cerca del río.