Troisième fils de Constantin Ier (après Crispus et Constantin II), il partagea d'abord le pouvoir avec ses frères Constantin II et Constant, en se chargeant de la part orientale de l'empire. Après la mort de Constantin II en 340, il continua à gouverner à partir d'Antioche cette zone, tout en menant une longue guerre contre la Perse. En 350, Constant fut détrôné par l'usurpateur Magnence et tué peu après dans les environs d'Elne. Ce n'est qu'en 353 que Constance II finit par réunir sous son autorité l'ensemble de l'empire. En 355, il envoya son cousin Julien le représenter en Gaule, avec le titre de César, pendant que lui-même résidait à Milan, puis rentrait à Antioche. Mais en 360, Julien fut proclamé par ses soldats Auguste, c'est-à-dire empereur à part entière. Les deux cousins allaient s'affronter quand, en 361, Constance mourut subitement, léguant le trône à son compétiteur.