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Son développement est lié à la découverte d'or sur le site en 1886. La ville connaît alors une croissance extrêmement rapide, avec en particulier l'ouverture d'une Bourse de valeurs (le Johannesburg Stock Exchange) dès 1887.
D'importants investissements immobiliers dans les années 1930 (immeubles Art déco), puis 1970 (gratte-ciel) ont ensuite contribué au développement de la ville.
Aujourd'hui, l'activité minière n'est plus le secteur principal de l'économie locale. L'essor des services, ainsi que le construction d'un aéroport international, ont fait de Johannesburg une cité de première importance pour le commerce africain et mondial. L'agglomération de Johannesburg assure 40 % du PIB de l'Afrique du Sud.
L'héritage de la période d'apartheid a maintenu une crise du logement pour les Noirs, gravement touchés par le chômage. Les écarts de revenu et les tensions raciales créent d'importants problèmes d'insécurité dans le centre-ville déserté par les Blancs, et abandonné par les investisseurs. Ce centre-ville tente actuellement de se restructurer autour d'un nouveau quartier administratif et culturel à vocation touristique.