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Durant la première guerre mondiale, il préconisa un traitement des soldats traumatisés par leur expérience du front par électrochocs. De fait, les soldats préféraient retourner sur le théâtre des combats plutôt que de continuer à subir le traitement infligé avec cruauté dans certaines cliniques viennoises, probablement sans l'aval de Wagner-Jauregg. En 1920, il fut accusé de pratiques barbares suite aux plaintes des soldats autrichiens et lors du procès qui suivit Freud témoigna en sa faveur. Il fut finalement disculpé et un autre médecin condamné à sa place.
Ayant remarqué que les patients atteints de paralysie totale causée par la syphilis voyaient leur état amélioré lors d'accès de fièvre, il conçut un traitement de ces paralysies par inoculation de la malaria, ayant choisi cette dernière car contrôlable par la quinine. L'invention de cette malariathérapie lui valut le prix Nobel. Cette technique fut utilisée jusqu'à la découverte des antibiotiques.