元々は田舎の町医者だった。ジェンナーの時代、イギリスでは天然痘はしばしば流行していた。これに対する予防法は、症状の軽い天然痘患者の膿疱から抽出した液を健康な人間に注射するというものだったが、この予防法は失敗することがあり、予防注射によって天然痘にかかった人間がしばしば死亡した。

ジェンナーは農家に古くから伝わる伝承を聞いた。これは、牛痘にかかった人間は、その後天然痘にかからないというものだった。天然痘に比べると、牛痘ははるかに安全な病気であった。

ジェンナーは1796年5月14日、ジェームズ・フィップス（James Phipps）という8歳の少年に牛痘を注射した。少年は牛痘にかかり、6週間後、回復した。その後、ジェンナーは少年に天然痘を接種した。しかし、少年は天然痘にはかからなかった。

ジェンナーは1798年にこれを発表した。

ジェンナーのワクチンは改良されて世界で使われ、1980年には天然痘が世界から根絶された。